全球化妆品非动物测试法规进程及国内现状（I）

全球化妆品非动物测试法规进程及国内现状（I）

2017-12-20 10:00

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化妆品安全评价方法更迭背景

自20世纪90年代起，化妆品动物试验禁令率先在欧盟进入法规程序，约20年后由开始的起步阶段进入快速发展阶段，成为迄今席卷全球的法规变革浪潮。这一变革是多重因素共同推进的结果，也是未来社会发展的众多必然趋势之一，其首要推动力是动物福利运动的深化，自1822年英国制定了《马丁法案》以来，全球各国不断通过立法来改善动物福利。1959年，Burch和Russell发表《人道主义试验技术原理》，第一次系统提出了3R概念。科研工作者和法规制定者继而提出3R最佳实践理念，该理念构成了非动物测试方法策略的重要基础，也是世界各国执行3R政策的具体策略和方向。很多法规据此得以制定或进行了相应修改，如2010年欧盟修订的用于科学目的的动物保护欧共体条例（2010/63/EU）、欧盟化学品注册、评估、授权和限制法规（REACH法规）、2016年签署的劳滕伯格21世纪化学物质安全法都明确提出减少使用脊椎动物，促进替代方法的开发 并优先采用替代方法数据。全球已达成以下共识：动物福利是社会经济文明进步的象征，是当今世界各国制定政策不可回避的重要问题。人们普遍认为，作为改善人类外在美的化妆品，不应以动物生命为代价，其变革首当其冲。 进入21世纪以来，现代生命科学技术和计算机技术突飞猛进发展，从理论和技术上为化妆品安全评价方法的更迭提供了科学依据，如基因组学研究、计算生物学/生物信息学、高通量机器人平台、微流控芯片技术等为在细胞、组织和器官水平上进行化学品效应研究提供了大量、快速、经济的研究工具。2007年美国国家研究委员会（United States National Research Council，NRC）发布的“21世纪毒性测试： 愿景与策略”报告（简称TT21C报告）提出了基于有害结局路径的毒理学新模式，使得更人道、更精准、更快速的预测模式成为全球一致的发展方向，更是将3R中的替代上升为法规制定的重中之重，传统的毒理学模式正在向新的21世纪毒性测试模式转化。 对于化妆品安全评价而言，近年来在全球主要经济体认同了安全测试法规变化的必然性并接受了由此带来的检测标准变革，发展非动物测试方法对数据互认，消除贸易壁垒、经济一体化有重要作用，也有利于加速全球法规政策趋同化。

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全球化妆品非动物测试法规发展进程

2.1 动物试验禁令 / 限令进程

以10年为节点梳理全球化妆品动物试验禁令进程可以发现，化妆品禁令起始于20世纪90年代，经过缓慢的发展期，在近10年呈现井喷发展势头。

欧盟早在1993年就开始了禁令的讨论，到1998年只有英国率先实施了化妆品动物产品测试禁令。2003年欧盟通过了 2003/15/EC指令，提出逐步淘汰动物试验时间表；2004年3 月，欧盟禁止化妆品成品的动物试验；2007年，以色列紧跟着实施了产品测试禁令；2009年3月，欧盟禁止了化妆品成分的动物试验，仅限于一些最为复杂的人类健康效应可进行动物试验（如重复剂量系统毒性、皮肤致敏、致癌、生殖毒性和毒代动力学）；2013年3月11日起，欧盟完成了化妆品及成分动物试验禁令和销售禁令的实施。 欧盟的立法和令行禁止对全球法规和替代方法的研究带来深远的影响。挪威紧随其后在2013年宣布效仿欧盟。巴西2014年通过了70/2014法案，但是动物保护组织认为该法案有重大漏洞，因为只禁止了成品的动物试验，而原料和进口产品不受限制，2017年3月巴西参议院全体一致通过了法案来封住漏洞。澳大利亚于2014年和2016年先后提出两套终止残忍化妆品的相关法案，从2017年7月起实施化妆品动物试验及销售禁令。新西兰于2015年通过《动物福利法》修订案，禁止在化妆品及成分研发、制造、测试和教学中使用动物试验。以色列继2007年5月起实施化妆品试验禁令后，于 2013年1月起实施销售禁令。印度自2014年5月起禁止使用动物进行化妆品检测，任何人不得使用任何动物进行化妆品测试，自2014年11月起禁止进口经动物检测的化妆品。土耳其在2015年对化妆品法规进行了修订，规定从2016年1月开始禁止化妆品成品和原料的动物试验，包括进口产品，没有替代方法的毒理学终点除外。俄罗斯在2015年8月提交了提案， 计划2020年实施，目前该议案发回修改。中国台湾于2016年通过法案，自2019年起禁止化妆品成品及原料动物试验。韩 国政府则在2017年2月起实施化妆品动物试验新法规，但提出了很多的豁免条件：①如果是为了满足韩国其他法律法规的需要，如韩国化学品注册要求（Act on the Registration and Evaluation of Chemicals，K-REACH），仍旧可以进行动物试验；②几类特别的化妆品成分，如防腐剂、着色剂、防晒剂等，可以进行动物试验；③没有其他动物试验优选方法的毒理学终点，仍可以进行动物试验。企业在选择其他优选方法时，只能选择经过韩国食品药品安全部（Ministry of Food and Drug Safety，MFDS）批准的方法；④在其他国家，为 了满足当地法规的要求而进行了动物试验的化妆品，可以在韩国销售。瑞士2016年宣布与欧盟采取一致原则。危地马拉在2017年2月国会上通过了化妆品动物试验禁令。 全球还有十几个国家目前正在立法的讨论进程中，如美国于2015年提出人道化妆品法案，目前有155个席位的 支持。2015年，加拿大参议院提出零残忍化妆品法案议案 S-234，2016年改为S-214，计划在加拿大境内禁止进行化妆品动物试验，并禁止销售经动物试验测试的化妆品原料和成品。此外，阿根廷、智利都有相关提案提出。全球目前有38个国家/地区已经正式实施了化妆品动物试验禁令，相信不 久的未来，化妆品动物试验禁令会是全球重要经济体的一个 共同原则。

2.2 替代方法研究机构发展进程

欧盟化妆品动物试验禁令得以实施，背后是欧盟投入大量科研经费进行替代方法的研究开发，仅在2007年—2011年禁令实施前的攻坚阶段投入资金达2.38亿欧元。替代方法的研究从20世纪80年代就已规模化开始了，特别是一些相关机构的设立起到了积极的引导作用，如美国霍普金斯动物试验替代方法研究中心（Johns Hopkins Center for Alternatives to Animal Testing，CAAT），德国动物试验替代方法文献和评价中心（Center for Documentation and Evaluation of Alternative Methods to Animal Experiments，ZEBET），欧洲替代方法验证中心（European Union Reference Laboratory for alternatives to animal testing，ECVAM），美国替代方法验证部门间协调委员会（ICCVAM）和美国毒理学替代方法多机构评价中心 （NICEATM）等。进入21世纪，全球的许多国家和经济体都积极设立机构开展替代方法研究，包括日本（JaCVAM）、 韩国（KoCVAM）和巴西（BraCVAM）的替代方法验证中心，英国国家3R中心，欧洲动物试验替代方法合作组织（European Partnership for Alternative Approaches to Animal Testing，EPAA）等。2009年， ICCVAM、JaCVAM、ECVAM联合加拿大卫生部（Health Canada）签署了合作备忘录，成立了替代方法国际间合作组织（International Cooperation on Alternative Test Methods，ICATM），进行国际替代方法合作， 2011年韩国替代方法验证中心加入，2015年巴西、中国成为观察员。ICATM主要在测试方法的验证、独立的同行评议、 起草正式的文件以推荐法规应用领域进行国际间合作以促使替代方法及其测试策略在全球范围的法规认可，至此非动物测试方法的开发、验证已经形成了非常成熟的全球协作机制，推动全球化妆品、化学品、农药、医药等各领域替代方法的法规采纳。

2.3 替代技术法规采纳进程

替代方法进入法规应用的通道是在1996年，OECD在瑞典的SOLNA召开了有关毒性试验替代方法验证和法规认可的国际协调会议，OECD成员国、替代方法研究机构以及部分行业协会的代表就替代方法验证与法规认可的原则和标准进行了讨论，于1999年提出了一项包括8条原则的指南作为替代方法认可的指导文件。2005年OECD正式公布替代方法验证指南—34号文件，成立了方法验证管理小组，明确制定了替代方法的验证和法规认可的标准，这为全球替代方法的开发应用和标准化提供了一个协调统一的技术框架，并为数据互认打下了基础，目前由OECD公布的国际认可的替代方法已有40多个。 任何新技术的突破都离不开理论的引导，2007年美国国家科学委员会发布的TT21C报告是毒性测试现代化的理论基础，明确指出未来的毒性测试和风险评价策略应以“毒性 通路”为基础，通过使用计算生物学新方法和以人类生物学为基础的体外测试组合评价关键毒性通路中有显著生物学意义的干扰。2010年，美国环保署（Environmental Protection Agency，EPA）提出了有害结局路径（Adverse Outcome Pathway, AOP）的概念，将现有的方法与系统生物学联系起来，收集和评估相关化学、生物学和毒理学信息，为替代方法的开发和法规采纳指明了方向。在此基础上，2012年 OECD启动AOP项目，以确认新的体外生物学标志物及其体外测试方法，开发整合测试评估方法（Integrated Approaches to Testing and Assessment，IATA）/整合测试策略（Integrated Testing Strategies，ITS），促使QSAR （Quantitative structure– activity relationship）工具箱中read-across 的应用等。2014年OECD联合欧洲委员会联合研究中心（European Commission Joint Research Center，JRC）、美国环保署（US Environmental Protection Agency，EPA） 、美国陆军工程师团研究和发展中心（U.S. Army Engineer Research and Development Center， ERDC）上线AOP wiki，构建了一个通过公开和众包模式协调全球研究者进行AOP开发的公共平台，迄今该网站已有 191项AOP，已通过的有6项AOP，这为替代方法的开发提供了源源不断且详实的科学依据。皮肤致敏的整合策略法就是 一个成功应用AOP进行法规应用的案例，目前3个基于皮肤致敏AOP的替代方法得到OECD和REACH法规的认可。 2016年，OECD公布利用既定方法进行整合测试与评估策略报告指南文件 （No. 255）和利用既定方法及个人信息对皮肤致敏进行整合测试与评估策略报告的指南文件（No.256），这些文件为非动物测试方法的更加精准高效的整合应用提供了方法学依据，极大地拓展了替代方法法规应用的前景。

2.4 替代方法相关科研项目发展进程

替代方法的终极目标在于法规应用，近几十年来世界各大经济体均设立重大科研项目，投入大量资金以促进替代方法的开发。许多国家把构建多学科合作平台，开发体外安全评估工具及制定其政策法规体系作为国家战略层面的重要工作。1984年开始实施的欧盟框架计划（Framework Programmes for Research，FP），其主要目的是进行科技创新和法规体制变革以刺激经济增长、建设欧盟统一的研究区域、提升欧盟工业界竞争力和应对各种社会挑战的战略工具。从2002年欧盟第六框架计划（FP6）以来，欧盟进行了很多关于促进模式转化的项目，包括急性毒性体外预测策略、人干细胞体系、体外过敏原评估、新型生殖毒性预测等。欧盟第七框架计划（FP7）中的2011年启动的 SEURAT-1项目是一个很好的 示范，该项目不仅应用各种最新科技进行新的安全评估方法构建体外重复给药系统毒性测试方法，还采取集群项目运作方式和公私合作模式等新型投资模式。2016年该项目在投资达3000万欧元的欧盟“地平线2020”欧盟旗舰项目EU ToxRisk中得以延续，后者旨在建立整合各种最先进体外技术的非动物试验方法，引领欧盟步入21世纪基于AOP的毒性和风险评估模式。此外，美国EPA（Environmental Protection Agency）在 2007年启动关于内分泌干扰物筛选的Toxcast 项目；2008年美国NCATS（National Center for Advancing Translational Sciences）、 EPA和美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）又启动了旨在开发更加快速有效的毒性评估方法的 Tox21项目。2011年, 美国国防部先进研究项目局 （Defense Advanced Research Projects Agency, DARPA）、美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）和FDA共同出资并领导了人体芯片项目，计划开发10个代表人体器官的3D细胞微系统来代替传统的动物试验。这些重大科研项目为替代方法的开发和非动物试验法规的制定实施绘制了一个继往开来的蓝图。

摘自《日用化学品科学》2017年第12期，作者瞿小婷，程树军。返回搜狐，查看更多

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