女性健康老龄化一直是生殖健康领域的重要课题。衰老不仅是时间推移的结果，更受到遗传、生殖激素、妊娠经历等多因素调控。近年来，生物学衰老评估工具的快速发展，特别是表观遗传年龄加速指标，使得探索生殖特征与女性衰老轨迹间的因果联系成为可能。女性一生中的关键生殖节点——如初潮年龄、首次性行为、首次生育时间、更年期年龄以及生殖相关疾病——如何塑造其衰老速度与寿命潜力，仍缺乏系统性研究。
近日，复旦大学附属中山医院木良善、复旦大学代谢与整合生物学研究院李阳联合北京大学第三医院赵越及宾夕法尼亚大学袁帅等科研团队在Cell Reports Medicine期刊上发表题为Association of female reproductive traits with altered aging trajectories: Insights from genetic and observational analyses的研究论文。该研究系统评估了女性生殖特征对衰老结局（包括长寿与表观遗传年龄加速）的因果作用与关联性，并进一步识别相关疾病在其中的中介机制。研究发现，较晚的首次性行为（AFS）、较晚的首次生育（AFB）以及较高的雌二醇和性激素结合球蛋白（SHBG）水平均与衰老减缓及长寿潜力提升显著相关；而妊娠剧吐、月经不规则及某些妊娠并发症则可能加速衰老。该研究不仅加强了生殖特征与女性衰老轨迹之间的因果证据，也为促进女性健康寿命延长提供了新的干预方向。
研究团队首先明确了生殖特征与衰老之间的因果链条。结果显示：较晚的AFS和AFB均能显著降低DNAmGrimAgeAccel，提示其能延缓表观遗传衰老；同时，较晚初潮，AFS和AFB和较高水平的雌激素则与长寿概率增加有关。值得注意的是，遗传层面的妊娠剧吐（EVP）易感性、月经周期不规律，则与更快的衰老速度呈正相关。这些发现表明，女性生殖过程中的关键节点及生殖健康状况能够深刻重塑其生物学衰老轨迹。
为进一步理解生殖特征如何影响衰老，研究人员深入探索潜在中介机制。研究揭示：心血管疾病、慢性肺部疾病、抑郁等精神疾病以及神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）在其中发挥关键“桥接”作用。例如，AFB较晚的女性因心衰风险较低从而获得更高长寿概率；而AFS较晚可降低冠心病和中风的发生风险，显著减缓衰老进程。中介效应分析显示，心血管疾病可解释AFB与长寿关系的超过28%，强调了生殖—心血管—衰老三者之间的重要联系。
在观察性分析中，研究团队纳入了超过2万名女性，进一步验证遗传学证据。结果显示：AFS、AFB与衰老之间呈现一致性关联。更重要的是，不少生殖指标与衰老呈现非线性模式。例如，过早绝经（<47-48岁）显著加速衰老，而FSH、LH、睾酮及SHBG等激素指标均存在U型或平台型效应，即过高或过低水平均可能不利于健康老龄化。此外，活产数超过3-4胎后，DNAmGrimAgeAccel显著升高，提示高孕产次数可能对衰老产生累积性负担。
研究设计图
综上所述，该研究揭示：女性的生殖历程不仅塑造生命早期的健康状况，更深远影响其衰老速度与寿命。首次性行为、首次生育时间、激素状态及妊娠并发症风险均是决定女性衰老轨迹的重要生物学变量；而心血管与肺部健康则构成这一过程的关键疾病枢纽。该研究为理解女性生殖与健康老龄化之间的因果关系提供了坚实的科学依据，并为制定促进女性健康寿命延长的公共卫生策略提供了重要启示。
复旦大学附属中山医院生殖医学中心木良善、北京大学第三医院生殖医学中心赵越，宾夕法尼亚大学袁帅，复旦大学代谢与整合生物学研究院李阳为本文共同通讯作者。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00554-3
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